Skripsi

Hubungan antara Mutasi Atipikal V75L Protein Reverse Transcriptase HIV-1 CRF01_AE dengan Sensitivitas Lamivudine (3TC) secara In Silico = The Correlation between V75L Atypical Mutation of HIV-1 CRF01_AE Reverse Transcriptase Protein with Lamivudine (3TC) Sensitivity In Silico.

Latar Belakang Terdapat sekitar 570.000 individu yang hidup dengan Human Immunodeficiency Virus (HIV) dan sekitar 27.000 kasus kematian akibat HIV di Indonesia pada tahun 2023. Lamivudine (3TC) merupakan salah satu lini pertama pengobatan HIV karena memiliki toksisitas yang rendah dengan indeks terapeutik yang baik. Namun, masih terdapat kekurangan penelitian terkait mutasi penyebab resistansi 3TC, khususnya mutasi atipikal, pada HIV-1 CRF01_AE yang merupakan subtipe dominan di Indonesia. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara mutasi atipikal V75L protein reverse transcriptase (RT) HIV-1 CRF01_AE dengan sensitivitas 3TC secara in silico. Metode Penelitian in silico deskriptif ini menggunakan perangkat lunak AlphaFold 3 untuk memodelkan struktur 3D protein HIV-1 CRF01_AE wild-type dan mutan V75L yang divalidasi dengan MolProbity dan SAVES: PROCHECK serta dilakukan penambatan molekuler dengan perangkat lunak AutoGrid4 dan AutoDock4 yang kemudian divisualisasi 2D menggunakan LigPlot+ dan 3D menggunakan PyMOL. Hasil Perbandingan antara penambatan molekuler 3TC-TP pada protein RT HIV-1 CRF01_AE wild-type dan mutan V75L menunjukkan terjadinya perubahan afinitas ikatan (ΔΔG) sebesar 1,68 kkal/mol dengan fold-change sebesar ~17 kali. Visualisasi 2D menunjukkan hilangnya interaksi ikatan hidrogen dengan residu K70 dan Q151 yang dikonfirmasi dengan menjauhnya jarak antara atom donor dan akseptor menjadi 8,8 Å dan 5,8 Å, secara berurutan, melalui visualisasi 3D. Kesimpulan Mutasi atipikal V75L protein RT HIV-1 CRF01_AE menyebabkan penurunan sensitivitas 3TC secara in silico melalui mekanisme perubahan konformasi situs pengikatan sehingga mengakibatkan afinitas ikatan menjadi tidak optimal.
Kata Kunci: 3TC-TP, Afinitas Ikatan, AutoDock4, Human Immunodeficiency Virus, Mutasi V75L, Penambatan Molekuler


Introduction In Indonesia, 570,000 people were living with HIV and 27,000 people died from HIV by 2023. Lamivudine (3TC) is one of the first-line drugs of choice for HIV treatment due to its low toxicity and favorable therapeutic index. However, there is a lack of studies on 3TC resistance mutations, particularly atypical mutations, in the HIV-1 CRF01_AE reverse transcriptase (RT) protein, which is the dominant subtype in Indonesia. This study aims to investigate the correlation between V75L atypical mutation of HIV-1 CRF01_AE reverse transcriptase protein and 3TC sensitivity in silico. Method This descriptive in silico study used AlphaFold 3 software to model the 3D structure of HIV-1 CRF01_AE wild-type and V75L mutant proteins, which were validated with MolProbity and SAVES: PROCHECK. Molecular docking was then performed using AutoGrid4 and AutoDock4, followed by 2D visualization with LigPlot+ and 3D visualization with PyMOL. Results A comparison of molecular docking of 3TC-TP on HIV-1 CRF01_AE RT wildtype and V75L mutant proteins showed a change in binding affinity (ΔΔG) of 1 ,68 kcal/mol with a fold-change of ~17 times. The 2D visualization revealed the loss of hydrogen bond interactions with residues K70 and Q151, which was confirmed by increased donor–acceptor distances to 8,8 Å and 5,8 Å, respectively, in 3D visualization. Conclusion The V75L atypical mutation of HIV-1 CRF01_AE RT protein reduces 3TC sensitivity in silico through a mechanism involving conformational changes in the binding site, resulting in suboptimal binding affinity.
Keywords: 3TC-TP, AutoDock4, Binding Affinity, Human Immunodeficiency Virus, Molecular Docking, V75L Mutation