Disertasi

Efek Pemberian Bromokriptin terhadap Respon Kemoterapi Neoadjuvan Berbasis Antrasiklin pada Kanker Payudara dengan Ekspresi Reseptor Prolaktin, JAK2, GST, Bcl-2, dan ERK-1 = Effect of Bromocryptin Administration on the response of Anthracycline- Based Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer with Expression of Prolactin Receptors, JAK2, GST, BCL-2 AND ERK-1.

Kanker payudara (KPD) adalah kanker dengan prevalensi tertinggi pada wanita di Indonesia. Tata laksana kanker payudara meliputi beberapa modalitas, salah satunya adalah kemoterapi neoajuvan (KN) yang bertujuan untuk meningkatkan resektabilitas tumor yang memberikan peluang dilakukannya operasi konservasi payudara, mengeradikasi mikrometastasis, dan menilai respons terhadap terapi. Masalah resistensi kemoterapi, baik itu berbasis antrasiklin ataupun yg lainnya, masih menjadi hambatan besar pada tatalaksana KPD. Kemoresistensi pada regimen antrasiklin dapat terjadi melalui beberapa mekanisme, di antaranya penurunan ekspresi Topoisomerase IIα (TOP2A), peningkatan aktivitas Glutathione-s-transferase (GST), peningkatan ekspresi transporter membran ATP binding cassettes (ABC), serta peran kompleks hormon prolaktin (PRL) dan reseptor prolaktin (RP). PRL dan RP berkaitan dengan sifat agresif tumor dan diduga dapat menurunkan sensitivitas sel tumor terhadap kemoterapi. Jalur sinyal lainnya yang diduga berperan dalam aksi PRL-RP adalah jalur sinyal mitogenactivated protein kinase (MAPK), salah satunya melalui ERK-1, akan mengaktifkan GST secara terpisah dengan Janus family kinases (JAK-2). Sementara studi preklinis menunjukkan protein Bcl-2 menginhibisi apoptosis in vitro dan berhubungan dengan kemoresistensi. Bromokriptin merupakan salah satu ergot alkaloid dengan selektifitas yang tinggi pada reseptor dopamin D2 di laktotrop hipofisis anterior yang dapat menyupresi sekresi PRL. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi manfaat pemberian bromokriptin dalam meningkatkan respons terhadap kemoterapi neoadjuvan berbasis antrasiklin pada pasien KPD yang mengekspresikan RP, JAK-2, GST, Bcl-2, dan ERK-1. Penelitian ini merupakan studi uji klinis acak tersamar ganda dengan pembanding plasebo, dengan 34 sampel terbagi menjadi 17 subjek kelompok bromokriptin dan 17 kelompok plasebo. Respon kemoterapi dinilai secara klinis dengan memenuhi kategori RECIST, dan dilakukan pemeriksaan IHK untuk menilai RP, JAK-2, GST, Bcl-2, ERK-1. Pemberian bromokriptin pada penelitian ini tidak memberikan respons klinis menurut RECIST yang bermakna antara kelompok bromokriptin dan plasebo, namun memberikan nilai yang bermakna apabila ditinjau dari penurunan volume tumor. Pada penilaian secara histopatologis, bromokriptin bermakna meningkatkan respons baik Skala Miller-Payne. Pemberian bromokriptin pada penelitian ini tidak memberikan perbedaan perubahan reseptor prolaktin, JAK2, Bcl-2, dan ERK-1 yang bermakna antara kelompok bromokriptin dan kelompok plasebo. Akan tetapi, terdapat perbedaan selisih GST yang bermakna antara kedua kelompok.
Kata Kunci: Kanker payudara, bromokriptin, kemoresistensi, kemoterapi neoadjuvan, prolaktin reseptor.


Breast cancer (BC) is the most prevalent malignancy among women in Indonesia. The management of BC involves several modalities, including neoadjuvant chemotherapy (NAC), which aims to enhance tumor resectability, allowing for breast-conserving surgery, eradicate micrometastases, and assess response to therapy. Resistance to chemotherapy, whether anthracycline-based or otherwise, remains a significant challenge in the management of breast cancer. Chemoresistance to anthracycline-based regimens can occur through several mechanisms, including decreased expression of Topoisomerase IIα (TOP2A), increased activity of Glutathione-S-transferase (GST), increased expression of ATP-binding cassette (ABC) membrane transporters, and the complex interplay of prolactin (PRL) and prolactin receptor (PRL-R). The PRL-PRL-R axis contributes to tumor aggressiveness and may reduce tumor cell sensitivity to chemotherapy. Other signaling pathways potentially involved in the PRL-PRL-R axis include the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, specifically via ERK-1, which can independently activate Glutathione-S-transferase (GST) of Janus family kinases (JAK-2). Preclinical studies have shown that BCL-2 protein inhibits apoptosis in vitro and is associated with chemoresistance. Bromocriptine, a highly selective dopamine D2 receptor agonist at the anterior pituitary lactotrop, can suppress PRL secretion. This study aims to evaluate the efficacy of bromocriptine in enhancing the response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients expressing PRL-R, JAK-2, GST, BCL-2, and ERK-1. This study is a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial involving 34 subjects, divided into two groups: a bromocriptine group (n=17) and a placebo group (n=17). Chemotherapeutic response was assessed clinically using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria. Additionally, immunohistochemistry (IHC) was performed to evaluate the expression of PRL-R, JAK-2, GST, BCL-2, and ERK-1. While bromocriptine administration did not demonstrate a statistically significant clinical response as measured by RECIST between the bromocriptine and placebo groups, a significant reduction in tumor volume was observed. Histopathological evaluation revealed a significant improvement in response, as assessed by the Miller-Payne scale.Bromocriptine administration did not induce significant changes in prolactin receptor, JAK2, BCL- 2, and ERK-1 expression when compared between the bromocriptine and placebo groups. However, a significant difference in GST expression was observed between the two groups.
Keywords: Breast cancer, bromocriptine, chemoresistance, neoadjuvan chemotherapy, prolactin receptor.