Tesis

Regulasi kemoresistensi sel glioblastoma multiforme terhadap temozolomide: kaitannya dengan ekspresi MICA/B, p16 dan p21 = Regulation of chemoresistance in glioblastoma multiforme cells to Temozolomide: Its association with MICA/B, p16 and p21 expressions.

Sebagai tipe kanker yang tergolong agresif dan malignan, Glioblastoma multiforme (GBM) memiliki persentase kejadian tertinggi di antara jenis malignan primer lainnya pada sistem saraf pusat. Selain tingkat kesintasan pasien yang rendah, tantangan pengobatan GBM terletak pada modalitas terapi yang masih belum memberikan efek maksimal dalam eliminasi sel kanker. Terapi standar GBM menggunakan kemoterapi temozolomide (TMZ) dinilai belum optimal dikarenakan dapat membentuk resistensi GBM terhadap terapi yang mengakibatkan kekambuhan pada pasien. Studi-studi terdahulu memperlihatkan adanya pengaruh senesens terhadap pembentukan kemoresistensi dan regulasi immunosurveillance (pengawasan imun) antikanker sel NK dan sel T sitotoksik, salah satunya melalui MICA/B. Namun demikian, bagaimana kaitan antara regulasi kemoresistensi dengan ekspresi MICA/B maupun dengan senesens pada kanker, khususnya GBM, masih belum dipahami secara jelas. Untuk itu, pada penelitian ini dilakukan analisis ekspresi dan sekresi MICA/B menggunakan RT-qPCR, flow cytometry, dan ELISA, dan analisis ekspresi mRNA marka senesens p16/p21 menggunakan RTqPCR pada sel GBM yang sensitif(U87MG) maupun yang resisten bawaan (T98G) dan resisten adaptif (U87MG-R) terhadap TMZ. Hasil penelitian ini memperlihatkan bahwa pada sel GBM yang resisten terhadap TMZ terjadi peningkatan ekspresi mRNA MICA/B dan sebaliknya terjadi penurunan ekspresi permukaan MICA/B dibandingkan dengan sel GBM yang sensitif terhadap TMZ. Analisis sekresi MICB juga menunjukkan peningkatan yang signifikan pada sel GBM yang resisten terhadap TMZ dibandingkan dengan yang sensitif. Hal ini menunjukkan terdapat indikasi bahwa penurunan responsivitas sel GBM terhadap TMZ berkaitan dengan penurunan ekspresi MICA/B pada permukaan sel GBM dan di sisi lainnya dengan peningkatan sekresi MICB solubel sehingga dapat menekan sistem pengawasan sel imun terhadap GBM. Hasil analisis marka senesens p16/p21 juga memperlihatkan bahwa tingkat senesens lebih tinggi pada sel GBM yang resisten terhadap TMZ dibandingkan dengan yang sensitif. Oleh karena itu, melalui penelitian terlihat bahwa pembentukan kemoresistensi TMZ pada sel GBM terasosiasi dengan induksi senesens dan selanjutnya dapat berpengaruh terhadap hambatan sistem pengawasan imun GBM melalui sel NK dan sel T sitotoksik. lingkungan tumor sehingga dapat berkontribusi terhadap penghambatan sistem pengawasan imun GBM melalui sel NK dan sel T sitotoksik.
Kata Kunci: GBM, Kemoresistensi TMZ, MICA/B, Senesens, GBM Immunosurveillance


Glioblastoma multiforme (GBM) is a highly aggressive and malignant type of cancer with the highest incidence among primary central nervous system malignancies. Treatment challenges for GBM include a low patient survival rate and therapeutic methods that fail to effectively eliminate cancer cells. Standard GBM therapy with temozolomide (TMZ) chemotherapy is often not optimal, as it can lead to GBM resistance and patient relapse. Research has indicated that senescence influences the formation of chemoresistance and the regulation of anticancer immunosurveillance by NK cells and cytotoxic T cells, partly through MICA/B. However, the association between chemoresistance regulation, MICA/B expression, and senescence in cancer, particularly GBM, remains unclear. This study examined the expression and secretion of MICA/B using RT-qPCR, flow cytometry, and ELISA, as well as the mRNA expression of senescence markers p16/p21 in TMZ-sensitive (U87MG), TMZ-intrinsically resistant (T98G), and TMZ-adaptively resistant (U87MG-R) GBM cells. Results showed that TMZresistant GBM cells had increased MICA/B mRNA expression but decreased surface expression compared to TMZ-sensitive cells. MICB secretion was also significantly higher in TMZ-resistant cells. This suggests that decreased responsiveness to TMZ in GBM cells is associated with lower MICA/B surface expression and increased soluble MICB secretion, which suppresses immune cell surveillance against GBM. Additionally, senescence marker analysis indicated higher senescence levels in TMZ-resistant cells compared to sensitive ones. Thus, TMZ chemoresistance in GBM cells is linked to senescence induction and may further inhibit GBM immune surveillance by NK cells and cytotoxic T cells.
Keywords: GBM, TMZ Chemoresistance, MICA/B, Senescence, GBM Immunosurveillance