Tesis

Hubungan Ekspresi Yes-Associated Protein (YAP) dan VEGF-A dengan Status Metastasis Jauh pada Karsinoma Nasofaring = The Relationship of YAP (Yes-Associated Protein) and VEGF-A with Distant Metastatic in Nasopharyngeal Carcinoma.

Karsinoma nasofaring (KNF) merupakan penyakit endemis di Indonesia dengan tingkat mortalitas yang tinggi. Salah satu penyebab mortalitas adalah ditemukan metastasis jauh. Hingga saat ini mekanisme molekular dan jalur pensinyalan spesifik yang meregulasi metastasis jauh masih belum diketahui secara mendalam. Vascular Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A) merupakan salah satu biomarker yang terbukti berperan pada kejadian metastasis jauh KNF, namun penelitian yang membahas hubungan langsung keduanya masih terbatas. Selain VEGF, terdapat jalur pensinyalan lain terkait VEGF yang mungkin berperan dalam kejadian metastasis jauh, yaitu jalur pensinyalan Hippo. Protein YesAssociated Protein (YAP) adalah downstream efektor utama dari jalur pensinyalan ini. Penelitian yang menjelaskan peran YAP pada kasus KNF terutama dalam kaitannya dengan metastasis jauh belum banyak dilakukan. Dengan dilakukan pulasan YAP serta dievaluasi hubungan antara YAP dengan VEGF-A diharapkan hasilnya dapat memberi informasi mengenai potensi biomarker yang dapat digunakan sebagai indikator prognostik kejadian metastasis jauh pada KNF. Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional terhadap kasus KNF stadium lokal lanjut dan stadium lanjut di RSCM periode Januari 2018 hingga Desember 2021 yang dilakukan secara retrospektif. Sampel penelitian dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu 30 kasus KNF dengan metastasis jauh dan 30 kasus KNF tanpa metastasis jauh. Dilakukan pulasan imunohistokimia YAP dan VEGF-A serta dilakukan penghitungan jumlah dan intensitas sel tumor yang terpulas positif menggunakan H-score. Analisis statistik menggunakan SPSS versi 25.0 dengan uji Chi-square dan uji korelasi koefisien kontingensi. Terdapat perbedaan ekspresi YAP yang bermakna pada kelompok KNF dengan metastasis jauh dan tanpa metastasis jauh (p < 0,001 ). Terdapat perbedaan bermakna ekspresi VEGF-A pada kelompok KNF dengan metastasis jauh dan tanpa metastasis jauh (p < 0,001 ). Nilai masing-masing Area Under the Curve (AUC) untuk YAP dan VEGF-A adalah 0,738, p=0,002 dan 0,842, p < 0,001 . Ekspresi YAP yang tinggi berhubungan dengan peningkatan ekspresi VEGF (p=0,001). Terdapat korelasi signifikan antara peningkatan ekspresi YAP dan peningkatan ekspresi VEGF-A dengan kekuatan lemah (C=0,397, p=0,01 ). Terdapat perbedaan bermakna koekspresi YAP tinggi dan VEGF-A tinggi (double co-high-expression) antara kelompok KNF dengan metastasis jauh dan tanpa metastasis jauh (p < 0,001). Kesimpulan: Terdapat perbedaan ekspresi YAP, VEGF-A, dan double co-high-expression yang bermakna antara kelompok KNF dengan metastasis jauh dan tanpa metastasis jauh. Terdapat korelasi signifikan antara peningkatan ekspresi YAP dan peningkatan ekspresi VEGF-A dengan kekuatan lemah. Penelitian ini mendukung sifat onkogenik YAP. YAP dan VEGF-A dapat menjadi biomarker potensial untuk memprediksi kejadian metastasis jauh KNF.
Kata kunci: karsinoma nasofaring, metastasis jauh, YAP, Hippo, VEGF-A


Nasopharyngeal carcinoma (NPC) remains an endemic illness in Indonesia and has the highest metastatic potential of all head and neck malignancies. Approximately 30% of patients with NPC have a dismal prognosis, owing primarily to distant metastasis. However, the molecular processes and cellular signaling pathways regulating distant metastasis are not fully understood. Vascular Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A) is one of the biomarkers shown to play a role in distant metastasis. Little research has investigated the relationship between VEGF-A and the occurrence of distant metastasis in NPC. Another VEGF-related pathway, known as the Hippo pathway, may be involved in distant metastasis. Yes-Associated Protein (YAP) is the main downstream effector of this signaling pathway. There has been limited research on the role of YAP in NPC patients, notably those having distant metastasis. It is predicted that performing YAP marker and studying the relationship between YAP and VEGF-A, will offer data regarding the possibility of biomarkers that can be used as a prognostic predictor of the occurrence of distant metastasis in NPC. An observational analytic study was conducted, which included 60 NPC stage III-IVB at RSCM from January 2018 to December 2021 . YAP and VEGFA immunohistochemical staining were performed on 30 cases of NPC with distant metastasis and 30 cases of NPC without distant metastasis. H-score calculated the number of cells stained positively. Statistical analysis using SPSS 25.0 with Chi-square and contingency coefficients test. There was a significant difference in YAP expression between NPC with and without distant metastasis (p < 0.001 ). The expression of VEGF-A differed significantly between NPC with and without distant metastasis (p < 0.001 ). The AUC (Area Under the Curve) for YAP was 0.738, p=0.002, and 0.842, p < 0.001 for VEGFA. There was a significant relationship between YAP and VEGF-A (p=0.001 ), as well as a weak correlation (Contingency coefficient 0.397, p=0.01 ). More interestingly, there was a significant difference in the double co-high-expression group between the KNF with distant metastasis and those without distant metastasis (p < 0.001). Conclusion: There was a significant difference in the expression between YAP, VEGF-A, and double co-high expression between NPC with and without distant metastasis. There was a significant relationship between the two protein expressions. This study highlights YAP's oncogenic role in NPC, suggesting that YAP and VEGF-A might be potential biomarkers to predict distant metastasis in NPC.
Keywords: nasopharyngeal carcinoma, distant metastasis, YAP, Hippo, VEGF-A