Disertasi

Adult neurogenesis and mitochondria play a role in hippocampal plasticity in mouse models of neurodegenerative diseases. = Neurogenesis dan mitokondria berperan pada plastisitas hipokampus pada model mencit penyakit neurodegeneratif.

Background: Adult neurogenesis is crucial for some hippocampus-dependent memory functions. Both the demonstration of an alteration of neurogenesis in the brain of transgenic mouse models of Alzheimer's disease (AD), in parallel with a reduction in the mitochondrial content of their new neurons, open a new research avenue targeting the mitochondria. Today, the hypothesis of a causal role of mitochondrial dysfunctions in the etiology of neurodegenerative pathologies is particularly relevant in AD. Mitochondria, "power plants" and regulators of oxidative metabolism, form a dynamic network that adapts to different cell types and contexts, via antagonistic events of fusion and fission of their membranes. Key proteins have been identified, including OPA1 that allows fusion. Dysfunctions of this dynamics affect not only the shape and distribution of mitochondria in neurons, but also alter their main activities: respiration, calcium regulation, ROS production and apoptosis. In neurons, excitable cells with complex architecture, mitochondrial dysfunctions have particularly crucial consequences for synaptic transmission. In our study we aims to elucidate the functional links between mitochondria and adult neurogenesis, and how this can impact memory capacities. Methods: In this thesis, we studied in parallel an AD mouse model, the Tg2576 mice (APP mutation) and the OPA1 +/- mice, carrying a mutation of OPA1, a Dominant Optic Atrophy model. Results: In both mouse lines, we observed precocious performance alterations in behavioral tests involving the dentate gyrus and new neurons (object location, pattern separation tests). We demonstrated in Tg2576 and OPA1 +/- mice that these cognitive deficits are associated with disturbances of adult hippocampal neurogenesis. In addition, the new granular neurons have a reduced density of dendritic spines, as well as a marked deficit of their mitochondrial content. In addition, overexpression of the proneural transcription factor Neurod1 in hippocampal progenitors favors their synaptic integration and restores the mitochondrial biomass of new neurons in Tg2576 mice. On the other hand, a restoration of memory performance can be remarkably achieved by subjecting the OPA1 +/- mice to voluntary physical exercise, which has a promoting effect on mitochondrial biogenesis. Conclusion: Thus, our work reveals a central role, still unexplored, of the mitochondrial dynamics in the cognitive processes related to adult hippocampal neurogenesis and opens the way to new therapeutic promises.
Key words: neurogenesis, mitochondria, hippocampus, pattern separation, NeuroD1, OPA1.


Latar belakang: Adult Neurogenesis berperan penting pada beberapa fungsi memori yang tergantung hipokampus. Adanya gangguan adult neurogenesis hipokampus bersamaan dengan penurunan kandungan mitokondria dalam neuron baru hipokampus pada mencit transgenik model penyakit Alzheimer’s (AD), membuka jalan penelitian baru yang menargetkan mitokondria pada AD. Saat ini, hipotesis tentang peran kausal disfungsi mitokondria pada patofisiologi penyakit neurodegeneratif sangat relevan pada AD. Mitokondria, "generator energi" dan regulator metabolisme oksidatif, membentuk jaringan yang dinamis tergantung dengan jenis dan kondisi sel yang berbeda, melalui peristiwa antagonistik proses fusi dan fisi membran mitokondria. Protein kunci yang berperan pada proses ini telah diidentifikasi, diantaranya OPA1 yang berperan pada proses fusi. Disfungsi proses dinamika mitokondria tidak hanya mempengaruhi bentuk dan distribusi mitokondria di neuron, tetapi juga mengubah aktivitas utamanya yaitu respirasi sel, regulasi kalsium, produksi ROS dan apoptosis. Pada neuron, sel peka rangsang dengan arsitektur yang kompleks, disfungsi mitokondria memiliki konsekuensi penting untuk transmisi sinaptik. Penelitian ini bertujuan untuk mencari hubungan fungsional antara mitokondria and adult neurogenesis, dan bagaimana kedua factor ini dapat mempengaruhi kapasitas memori. Metode: Dalam tesis ini, kami mempelajari perilaku dan histopatologi pada dua model mencit penyakit neurodegeneratif, yaitu mencit model AD, Tg2576 (mutasi APP) dan mencit OPA1 +/-, yang membawa mutasi OPA1, model Atrophy Optik Dominan (ADOA) secara parallel. Hasil: Pada kedua jenis mencit ini, kami mendapatkan perubahan prekoks fungsi pembelajaran dan memori yang dinilai dari pemeriksaan perilaku yang tergantung pada girus dentatus dan neuron baru hipokampus (object location test dan pattern separation test). Defisit fungsi kognitif ini pada kedua jenis mencit ini sejalan dengan pemeriksaan histopatologi yaitu adanya gangguan adult neurogenesis hipokampus. Lebih lanjut, neuron baru hipokampus memiliki penurunan kepadatan duri dendrit, serta defisit yang nyata pada kandungan mitokondria pada sel neuron baru tersebut. Selain itu, ekspresi berlebihan faktor transkripsi NeuroD1 pada NSCc hipokampus meningkatkan integrasi sinaptik neuron baru dan meningkatkan kandungan mitokondrianya pada mencit Tg2576. Di sisi lain, restorasi fungsi pembelajaran dan memori dapat dicapai dengan memberikan latihan fisik (voluntary running) pada mencit OPA1 +/-, intervensi yang diketahui memiliki efek mempromosikan biogenesis mitokondria. Kesimpulan: Dengan demikian, kami menunjukkan peran sentral, yang masih belum tereksplorasi, dinamika mitokondria dalam proses kognitif yang tergantung pada adult neurogenesis hipokampus yang membuka jalan terapeutik baru yang menjanjikan.
Kata kunci: neurogenesis, mitochondria, hippocampus, pattern separation, NeuroD1, OPA1.