Disertasi

Pengaruh infeksi CMV dan Genotip Apolipoprotein-E terhadap Limfosit T dan Perubahan Fungsi Kognitif pada Pasien HIV yang Memulai Terapi Antiretroviral. = The Effect of CMV burden and Apolipoprotein-E genotype on T cells and Cognitive Change in HIV Patients Starting Antiretroviral Treatment.

Latar belakang. Infeksi HIV dapat memicu inflamasi kronik dan reaktifasi CMV yang dan dapat mempengaruhi limfosit T. Gambaran seperti ini juga ditemukan pada usia lanjut dan berhubungan dengan penyakit degeneratif termasuk gangguan kognitif. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh CMV dan limfosit T terhadap fungsi kognitif pada pasien HIV usia muda. Metode. JakCCANDO (JAKarta CMV and Candida in HIV patients on ART, evaluation in CArdiology, Neurocognitive, Dentistry and Ophthalmology) study, merupakan studi prospektif yang dilakukan di RSUPN. dr. Cipto Mangunkusumo. Studi ini melibatkan 80 pasien HIV (19-44 tahun) yang belum pernah mendapat terapi antiretroviral (ARV) dengan limfosit T CD4 < 200sel/L. Evaluasi dilakukan sebelum ARV, 3, 6 dan 12 bulan setelah ARV. Antibodi CMV dan CMV-IE diukur pada tiap waktu evaluasi. PCR CMV dan APOE diperiksa sebelum ARV. Karakterisasi limfosit T dilakukan pada 19 subjek yang mewakili keseluruhan kohort. Fungsi kognitif subjek dibandingkan dengan kontrol sehat yang setara usia dan tingkat pendidikannya. Hasil. Setelah 3 bulan ARV, limfosit T CD4 meningkat dan jumlah RNA-HIV menurun signifikan. Antibodi CMV juga meningkat setelah ARV dan mencapai puncaknya antara bulan ke-3-6 dan selanjutnya menurun kembali. Sedangkan antibodi CMV-IE meningkat setelah ARV dan kemudian stabil hingga bulan ke-12. Pada 11 subjek dengan PCR CMV(+) kadar antibodi CMV dan CMV-IE lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok PCR CMV(-). Pada kelompok PCR CMV(+), jumlah limfosit T CD4 pra-ARV lebih rendah dibandingkan PCR CMV (-). Performa kognitif subjek HIV lebih inferior dibandingkan dengan kontrol sehat. Nilai Z kognitif juga meningkat dalam 6 bulan ARV dan selanjutnya stabil. Kadar antibodi CMV tidak berkorelasi dengan nilai Z total, tetapi antibodi CMV setelah ARV berkorelasi negatif dengan nilai Z memori pra-ARV. Kadar antibodi CMV berkorelasi negatif dengan limfosit T naif dan berkorelasi positif dengan limfosit T memori CD57+CD4 dan CD8. Nilai Z kognitif berkorelasi positif dengan limfosit T memori CD57+CD4 dan korelasi negatif dengan limfosit T-CD4 naif. APOE tidak mempengaruhi fungsi kognitif sebelum maupun setelah ARV. Perbaikan fungsi kognitif dipengaruhi oleh usia, nilai Z pra-ARV dan jumlah HIV RNA plasma. Kesimpulan. Antibodi CMV merupakan penanda stabil yang menggambarkan beban CMV seseorang. CMV akan memicu limfosit T untuk bergeser ke arah fenotip deferensiasi terminal (senesen) dan memainkan peran yang penting pada gangguan kognitif. Sedangkan genotip APOE tidak memperlihatkan pengaruh pada fungsi kognitif.
Kata kunci: HIV, antiretroviral, CMV, APOE, limfosit T.


Background. HIV can trigger chronic inflammation and CMV reactivation that affect T-cell. These feature is also found in old age population and associated with degenerative disease including cognitive impairment. In this study we investigated the effects of CMV and T cells on cognitive function of younger HIV patients. Methods. JakCCANDO (JAKarta CMV and Candida in HIV patients on ART, evaluation in CArdiology, Neurocognitive, Dentistry and Ophthalmology) is a prospective study of patients at Cipto Mangunkusumo hospital. This study involved 80 HIV antiretroviral therapy (ART) naive patients (19-44 years) with baseline CD4 T-cell counts < 200 cells/L assessed 0, 3, 6 and 12 months after ART. Antibodies reactive with CMV lysate and CMV-IE were measured at each time. Blood CMV- DNA PCR and APOE genotype were tested before ART. T cell characterization was performed on 19 subjects representative of the larger cohort. Cognition was compared to healthy controls matched by age and education. Results. After 3 months of ART, CD4 T cell counts increased and HIV-RNA decreased significantly. The CMV-lysate antibody also increased after ART with a peak after 3-6 month and then declined, whereas CMV IE antibody increased on ART and then stabilized. Levels of CMV lysate and CMV IE antibody remained marginally higher in the 11 patients with detectable CMV DNA. The pre-ART CD4 T cell count was lower in the CMV DNA+ group. When compared with healthy controls, HIV subject’s cognitive performance was inferior in attention, fluency, memory and motor speed function. The cognitive Z score increased over the first 6 months on ART, and were stable thereafter. Improvement was seen in all domains except memory. Levels of CMV-reactive antibodies were not correlated with the total cognitive score, but CMV lysate antibody after ART was negatively correlated with pre-ART memory and fluency domain. Levels of CMV lysate antibody correlated negatively with proportions of naive T lymphocytes and positively with CD57+ CD4+ or CD8+ T-cells. Accordingly, there was a positive correlation between total cognitive score and proportions of CD57+CD4+ memory cell and a negative correlation with naive CD4+ T cells. APOE genotype did not affect cognitive function before or after ART. In multivariable analyses, improvement in cognitive function post-ART was affected by age, education attainment, and HIV RNA viral load. Conclusions. Overall, levels of CMV antibodies appear to be a more stable marker of the burden of CMV than CMV DNA as a short-term measure of CMV replication around the time when ART began. The CMV burden leads T cells to a terminally- differentiated (senescent) phenotype and might play role in impairing the cognitive function whereas APOE genotype showed no effect to cognitive change.
Keywords: HIV, antiretroviral therapy, CMV, APOE genotype, T-cell.