Disertasi

Peran Faktor Inflamasi Kronis dan Lingkungan Mikro Tumor di Stroma Peritumor dan Hubungannya dengan Invasi Parametrium dan Metastasis KGB pada Karsinoma Sel Skuamosa Serviks Stadium IB-IIA. = The role of chronic inflammation and tumor microenvironment factors in parametrial invasion and pelvic lymph node metastasis in stage IB-IIA of cervical squamous cell carcinoma.

Pendahuluan: Salah satu penyebab tingginya angka kematian kanker serviks adalah kemampuan invasi dan metastasis sel kanker. Lesi di serviks sering disertai dengan inflamasi kronis dan peran inflamasi kronis dalam karsinogenesis telah diketahui. Tujuan penelitian adalah mengeksplorasi faktor respons inflamasi dan lingkungan mikro tumor (LMT) sebagai faktor prediksi invasi parametrium dan metastasis pada KGB pelvis. Metode: Terseleksi 75 kasus karsinoma sel skuamosa (KSS) serviks stadium IB- IIA yang telah dihisterektomi dan limfadenektomi di RSUP Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta dan RSUP Dr. Hasan Sadikin (RSHS), Bandung. Terdapat 15 kasus dengan invasi parametrium dan 18 kasus dengan metastasis KGB. Semua kasus dipulas H & E dan imunohistokimia (IHK) yang dilakukan di laboratorium PA-RSHS. Penanda untuk faktor inflamasi adalah CD4, CD8, CD68, IgG, dan penanda LMT adalah α-SMA, TSP-1, CD31, VEGF-C. Semua penanda dinilai pada stroma di 5 area LPB. Ekspresi IHK untuk sel inflamasi kronis dihitung secara kuantitatif dan semikuantitatif untuk LMT. Hubungan antara reaksi inflamasi kronis dengan invasi parametrium dan metastasis KGB dianalisis dengan uji Mann-Whitney dan untuk faktor LMT dengan uji Chi- square. Hasil: Tiga variabel respons inflamasi kronis yaitu jumlah sel CD8+, CD68+, IgG+ dan tiga faktor LMT yaitu imunoekspresi TSP-1, CD31, VEGF-C+ lebih rendah pada KSS serviks yang disertai invasi parametrium dibandingkan tanpa invasi parametrium. Terdapat hubungan jumlah sel CD8+ (p=0,015) dan VEGF-C imunoekspresi yang rendah (p=0,032) dengan kejadian invasi parametrium. Hasil analisis ROC, didapatkan bahwa jumlah sel CD8+ dengan titik potong < 23 sel/LPB, dapat memprediksi invasi parametrium dengan sensitivitas 66,7% (IK95%: 38%-88%), spesifisitas 68,3% (IK95%: 55%-80%), NDP 34,5% (IK95%: 18%-54%), NDN 89,1% (IK95%: 76%-96%). Semua variabel respons inflamasi kronis dan tiga variabel LMT (imunoekspresi α-SMA, TSP-1, CD31) lebih tinggi pada KSS serviks yang disertai metastasis KGB dibandingkan tanpa metastasis, namun uji statistik tidak signifikan. Kesimpulan: Jumlah sel CD8+ dan imunoekspresi VEGF-C terbukti lebih rendah pada kelompok invasi parametrium dibandingkan tanpa invasi parametrium pada KSS serviks stadium awal. Penanda CD8+ berpotensi sebagai faktor prediksi terhadap kejadian invasi parametrium. Faktor respons inflamasi kronis dan LMT tidak terbukti lebih tinggi pada KSS serviks yang disertai invasi parametrium dan metastasis KGB.
Kata Kunci: faktor inflamasi kronis, lingkungan mikro tumor, invasi parametrium, metastasis KGB, kanker serviks, faktor prediksi.


Introduction: One of the causes of the high mortality rate of cervical cancer is the ability of cancer cells to invade and metastasis. Cervical lesions often accompanied by chronic inflammation and the role of chronic inflammation in carcinogenesis is known. The objectives of this study is to explore inflammation response and tumor micro environment (TME) as predictors for parametrial invasion (PI) and pelvic lymph node metastasis (LNM). Methods: Seventy five cases of cervical squamous cell carcinoma (CSCC) stage IB-IIA which had underwent radical hysterectomy and lymphadenectomy at Dr. Cipto Mangunkusumo Hospital (RSCM), Jakarta and Dr. Hasan Sadikin Hospital (RSHS), Bandung were selected. There were 15 cases with PI and 18 cases with LNM. All slides were stained at pathological anatomy laboratory of RSHS, using H&E and immunohistochemistry (IHC) staining methods. Markers for inflammation factors are CD4, CD8, CD68, IgG and TME markers are α-SMA, TSP-1, CD31, VEGF-C. All markers were evaluated in five fields of the stroma under HPF magnification. The IHC expression of immune cells were quantitatively evaluated and semiquantitatively for TME. The association between inflammation response with PI and LNM were analyzed using non-parametrical Mann-Whitney test and Chi-square test for TME. Results: Three variables of chronic inflammation response, CD8+, CD68+, IgG+ cell count and three TME expression variables, i.e., TSP-1, CD31+, VEGF-C+, were lower in CSCC with parametrium invasion compared to in CSCC without parametrium invasion. A significant association between CD8+ cell (p=0,015) and VEGF-C low-expression (p=0,032) with PI is identified. The ROC showed that a cut off of CD8+ cell count < 23 cells/HPF can predict parametrial invasion with sensitivity of 66,7% (95% CI: 38%-88%), specificity of 68,3% (95% CI: 55%- 80%), PPV of 34,5% (95% CI: 18%-54%), and NPV of 89,1% (95% CI: 76%- 96%). All variables of chronic inflammation response and three variables of TME (α-SMA, TSP-1, CD31) immunoexpression were higher in CSCC with LNM, compared to in CSCC without LNM, eventhough it is not statistically significant. Conclusions: T Cell CD8+ count dan VEGF-C expression are showed lower in CSCC with PI. CD8+ marker is potential as predictive marker for parametrial invasion. Chronic inflammation and TME factors are higher in CSCC with parametrial invasion and LNM. However, it is not statistically significant.
Key words: chronic inflammation factors, tumor micro environment, parametrial invasion, lymph node metastasis, cervical cancer, predictive factor.