Tesis

Pencarian Inhibitor Enzim Mycobacterium tuberculosis Sikimat Kinase (MtSK) dari Ekstrak Mikroba Untuk Antituberkulosis = Explore of Inhibitor of Mycobacterium tuberculosis Shikimate Kinase (MtSK) from Microbial Extracts for Antituberculosis Agent.

Mycobacterium tuberculosis sikimate kinase (MtSK) merupakan enzim kunci yang terlibat dalam jalur asam sikimat untuk biosintesis prekursor banyak metabolit penting seperti asam amino aromatik, asam folat, dan kuinon. Keberadaan enzim ini terbukti sangat penting untuk kelangsungan hidup Mycobacterium tuberculosis, namun enzim ini tidak dimiliki mamalia sehingga menjadi target yang menarik dan selektif. Dalam penelitian ini, dilakukan skrining terhadap 2720 ekstrak mikroba dan purifikasi senyawa aktif. Hasilnya, telah dikarakterisasi senyawa asam 4-Odemetil barbatat, yang diproduksi oleh Aspergillus sp, memiliki mekanisme penghambatan campuran dengan IC50 134,25 M. Senyawa ini tidak menghambat salah satu enzim pada Mycobacterium tuberculosis lainnya, enolpiruvilsikimat-3- fosfat sintase (MtEPSPS), dan tidak toksik terhadap sel mamalia. Penelitian ini menjadi yang pertama kalinya melaporkan senyawa golongan barbatat memiliki aktivitas penghambatan terhadap enzim MtSK. Hasil ini menunjukkan golongan asam barbatat dapat menjadi perancah (scaffold) baru yang potensial untuk dieksplorasi lebih lanjut dalam mendapatkan inhibitor enzim MtSK. Modifikasi struktur dapat dilakukan untuk mendapatkan aktivitas yang lebih tinggi dan optimal dalam menghambat enzim MtSK.
Kata kunci: tuberculosis, sikimat kinase, inhibitor, asam 4-O-demetil barbatat, Aspergillus sp


Mycobacterium tuberculosis shikimate kinase (MtSK) is a key enzyme involved in the shikimic acid pathway for the biosynthesis of precursors of many important metabolites such as aromatic amino acids, folic acid, and quinones. The presence of this enzyme has been shown to be essential for the survival of Mycobacterium tuberculosis, and moreover it is absent in mammals, making it an attractive and selective target. In this study, 2720 microbial extracts were screened, followed by the purification of active compounds. As a result, the compound 4-O-demethyl barbatatic acid, produced by Aspergillus sp, was characterized exhibiting a mixed inhibition mechanism with an IC50 of 134.25 M. This compound did not inhibit another enzyme in Mycobacterium tuberculosis, enolpyruvylshikimate-3- phosphate synthase (MtEPSPS), and showed non-toxicity against mammalian cells. This research marks as first report that compound belonging to the barbatic acid group exhibit inhibitory activity against MtSK. This indicates that barbatic acid groups could serve as potential new scaffolds to be further explored in obtaining MtSK inhibitors. Structural modifications can be carried out to achieve higher and optimal activity in inhibiting the MtSK.
Keywords: tuberculosis, shikimate kinase, inhibitor, 4-O-demethyl barbatatic acid, Aspergillus sp